El 8 de septiembre de 1969, a través de la Bula Papal «Praeclarisima exempla», el Papa Pablo VI dio vida a esta jurisdicción que abarca los departamentos de Cafayate, Molinos y San Carlos.

La Prelatura de Cafayate cumple 52 años desde su creación y le fue confiada a la orden de los Padres Agustinos para cubrir la jurisdicción de Cafayate, Molinos, San Carlos, Tafí del Valle, Antofagasta de la Sierra y Santa María.

Actualmente y desde el 28 de octubre de 2019 su administrador apostólico es fray Pablo Hernando Moreno.

El primer prelado de Cafayate fue Diego Gutiérrez Pedraza de la orden de los agustinos y de origen español. El papa Pablo VI lo nombró administrador apostólico, sin carácter episcopal, en la misma fecha de la creación de la prelatura territorial. Además lo designó prelado de Cafayate elevándolo a la dignidad de obispo titular de Gaguaros el 10 de octubre de 1973. Fue consagrado el 16 de diciembre de ese mismo año. El 3 de noviembre de 1977 fue nombrado obispo-prelado de Cafayate. Diego Gutiérrez Pedraza falleció en España el 23 de noviembre de 1990.

El segundo prelado elegido administrador diocesano fue el agustino Cipriano García Fernández, a quien el papa Juan Pablo II elevó después a la dignidad episcopal el 28 de mayo de 1991, designándolo obispo prelado de Cafayate. Cipriano García Fernández recibió la ordenación episcopal y tomó posesión el 11 de agosto de 1991. Renunció por edad avanzada el 26 de enero de 2007.

El tercer prelado de Cafayate fue el agustino Mariano Anastasio Moreno García, nombrado por el papa Benedicto XVI como obispo prelado de Cafayate el 17 de noviembre de 2007. Mariano Anastasio Moreno García recibió la ordenación episcopal y tomó posesión el 9 de marzo de 2008.²​

Su último prelado fue Demetrio Jiménez Sánchez-Mariscal, O.S.A., nombrado por el Papa Francisco el 10 de febrero de 2014 y ordenado obispo el 10 de mayo de 2014. El 23 de octubre de 2019 falleció en Buenos Aires a los 55 años de edad, tras una larga enfermedad.