En épocas prehispánicas, antes de la conquista, poblaban los alrededores montañosos de Cafayate numerosas parcialidades (chuchagastas, tolombones, cafayates) que fueron englobadas bajo el término Diaguita, impuesto inicialmente por los Incas y luego tomada por los españoles. Posteriormente los habitantes de este sector del Valle serian conocidos como “Calchaquíes”, término derivado del nombre del curaca de Tolombón, el legendario Juan Calchaquí. Para el año 1.480, llegaron en una primera etapa los incas del Perú y en 1.535 arribaron los conquistadores españoles, siendo los pueblos originarios quienes resistieron.

Sus testimonios aún se aprecian en los parajes de Yacochuya, San Luis, El Divisadero, Localidades de Chuscha, San Isidro y especialmente en Tolombón, encontrando restos de cerámica, muros o pircas de piedra, andenes de cultivo y arte rupestre.

En 1828, Doña Josefa Antonia Frías de Aramburu, viuda de don Ignacio Aramburu, alcalde de Salta en 1.768, terrateniente de los Valles Calchaquíes descendiente de conquistadores y pacificadores, desde su hacienda en San Carlos donde residía, mando a extender una escritura de donación del terreno necesario para la fundación de un pueblo y su iglesia a nombre de la Virgen del Rosario denominado Cafayate. Situado entre Santa María y San Carlos.

Esta donación fue aceptada por el Gobernador de Salta. Y en 1840, don Manuel Fernando de Aramburu, que había sido coronel del Ejército Real, en su carácter de patrono de esa capellanía y en cumplimiento de la voluntad de su ya difunta madre, ordena la demarcación del pueblo.

En 1863 por ley provincial el partido de Cafayate fue promovido a departamento por el Gobernador Juan M. Uriburu. En enero de 1866 se construyó el primer consejo Municipal, siendo designado primer intendente don Sigisfredo Brachieri, destacado vecino dedicado a labores vitivinícolas. A fines del siglo XIX ya contaba con una población de 5.000 habitantes, y con la llegada del nuevo siglo sigue su crecimiento hasta la actualidad. En 1.875 se creó el Hospital, en 1.896 se inaugura la sucursal del Banco Nación, en 1.926 se instaló la primera usina eléctrica que funcionó hasta 1.945 y para 1.959 se inicia la pavimentación de calles. En 1.969 el Papa Juan Pablo VI creo la Prelatura de Cafayate, nombrando meses más tarde como administrador apostólico al Padre Diego Gutiérrez Pedraza. Esta prelatura abarca la extensa zona de los Valles Calchaquíes (Salta, Tucumán y Catamarca).